《最后一次穿越》将讲述在《越狱》最后结局中被忽视的四年里发生了什么。迈克尔(温特沃思·米勒,温特沃思·米勒)在同伴的帮助下把公司搞垮了,但迈克尔的脑子里有个肿瘤。就在他和莎拉(莎拉·韦恩·考利斯饰)结婚之前,莎拉还没来得及度蜜月,她就因杀害克里斯蒂娜·斯科菲尔德而被捕,并被关进迈阿密戴德女子监狱,在那里她遇到了格雷琴。坎特兹将军也被关进迈阿密戴德男子监狱,当即将坐在电椅上的莎拉得知病情后,他悬赏10万美元给她。为了他心爱的未出生的孩子,迈克尔决定与他的兄弟林肯(多米尼克·珀塞尔饰)携手帮助莎拉越狱。这一次,他们不得不最后一次冒险